Pharmamar y el encuentro de un remedio contra el covid en el mar

Pharmamar es sinónimo de innovación, de industria de vanguardia, de herramientas para combatir la pesadez de dolencias humanas incurables... Pero, sobre todo, es la compañía líder mundial en el desarrollo de fármacos de origen marino. Fundada en 1986, tiene en diferentes mercados alrededor de todo el mundo tres fármacos antitumorales: Yondelis, el primero en aprobarse, en el año 2007, usado para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos, que también recibió en 2009 la aprobación para su uso contra el cáncer de ovario; Aplidin, usado para el tratamiento del mieloma múltiple en Australia y otros países; y Zepzelca, contra el cáncer de pulmón microcítico.

Sin embargo, a día de hoy, si por algo está en boca de todos esta compañía es por la búsqueda de la aplicación del Aplidin en la lucha contra el coronavirus. “Cuando llegó el covid, el pasado año, pensamos que podíamos diversificar un poco más lo que hacíamos y, en la recogida de muestras marinas, aunque centrados en la búsqueda para combatir el cáncer, vimos muestras con actividad antifúngica, antibiótica y también antiviral”, explicó el presidente de Pharmamar, José María Fernández de Sousa-Faro, en una conferencia organizada este jueves en el CHUS, que contó con la presencia del gerente del Sergas, José Flores Arias; de la gerente del hospital, Eloína Núñez; y del jefe del servicio de Oncología, Rafael López.

CONTRASTADO CON 80 ANTIVIRALES, GANABA POR GOLEADA. Como había “urgencia” por obtener una solución, desde Pharmamar optaron por escoger para empezar a ensayar aquella muestra de la que más se sabía, y ese compuesto era la plitidepsina (el Aplidin), pues ya había sido aprobada para el tratamiento del mieloma múltiple. “Queríamos saber cuán potente era este compuesto y, antes de meternos más en profundidad, como no teníamos cabinas de seguridad de clase tres, acudimos a Madrid a los laboratorios del doctor Luis Enjuanes, uno de los mayores expertos a nivel mundial con 37 años de experiencia en coronavirus”, indicó Fernández de Sousa-Faro, apuntando que este experto encontró una actividad alta en las muestras: “Con ciertas concentraciones de plitidepsina, se arrasaba con el virus”.

A partir de ahí, diversos laboratorios de todo el mundo compararon los efectos del Aplidin con los de otros antivirales del mercado, llegando a contraponerlo con hasta 80 fármacos, y, en todos estos enfrentamientos, “la plitidepsina ganaba por goleada”. Pero esta no era su única virtud. Había otra que estaba por descubrirse y que sería todavía mejor: cuando se estudió a qué tejidos iba el compuesto, “nos encontramos con la agradable sorpresa de que iba al tejido que ataca el virus: el pulmón”.

LA SOLUCIÓN ESTABA EN LAS AGUAS ESPAÑOLAS. La explicación la pensó Pharmamar después. Tal y como apuntó su presidente, “quien nos enseñó a combatir las bacterias fue la naturaleza”, y, en el caso de los virus “no le dimos la oportunidad de hacerlo”. Realmente es el mar el mayor contenedor de virus, pues están diluidos en el salitre, mientras que en la tierra solo pueden residir en organismos y plantas, pues se trata de un medio hostil. En 1 mililitro de agua de mar hay más de 10 millones de partículas de virus. Y, precisamente, estos virus causan pérdidas millonarias a la acuicultura, infectando granjas de salmones, rodaballos, ostras... A raíz de esto, desde Pharmamar pensaron que “si hubiese un invertebrado marino que, a lo largo de millones de años de evolución, hubiese desarrollado un buen mecanismo para combatirlos, ahí podría estar la solución”. Y de ahí partió el Aplidin.

NO ACTÚA SOBRE LA PROTEÍNA ‘SPIKE’, SINO SOBRE LA NUCLEOPROTEÍNA ‘N’. El efecto de la plitidepsina es indirecto sobre la nucleoproteína N del virus SARS-CoV-2, que es la que lleva el material genético asociado. La proteína ‘spike’ es la que reconoce el virus, el receptor de nuestras células, para incorporarlo, y es también la que reconocen las vacunas, con lo cual, la neutralización por efecto de las vacunas dependerá de cómo tengamos la proteína ‘spike’. Sin embargo, al haber muchas variantes del virus, en cada una va cambiando la proteína S y, a raíz de ello, puede variar la transmisibilidad y la efectividad de la vacuna. Pero, según indica Fernández de Sousa-Faro, la ventaja del Aplidin es que no funciona sobre la proteína ‘spike’, sino sobre la nucleoproteína N, impidiendo la interacción entre la nucleoproteína del virus con el factor de elongación EF1A.

Con toda la información recopilada, se hizo un estudio. “Y nos lo han puesto difícil, ya que hemos perdido un año en total”, destacó el presidente de la compañía. Hubo tres ensayos, todos ellos con quince pacientes involucrados, pero con diferentes cantidades de compuesto en las dosis: en el primero, dosis de 1,5 miligramos por tres días; en el segundo, de dos; y en el tercero, de 2,5. Se obtuvo un resultado positivo y se observó “una actividad muy alta”. Los pacientes inoculados salieron del hospital entre el día seis y diez. “Nos lo dicen los propios médicos que participaron en el estudio, que con ningún otro fármaco habían visto estas resoluciones”, aseguró Fernández de Sousa-Faro.

De hecho, en el estudio de fase tres posterior entre pacientes con enfermedad moderada, tras administrar la cantidad de 2,5 miligramos, estos fueron dados de alta entre el día cinco y el ocho. Y, ahora, con esos datos, se diseñó un estudio de fase tres entre pacientes con enfermedad moderada que está en marcha.

PROCESO EN MARCHA. El Aplidin es un compuesto “muy español”, en palabras de Pharmamar, pues a pesar de tener un equipo de recogida de muestras en muchas partes del mundo (Madagascar, Indonesia, Islas Palou, Fiji...), la plitidepsina estaba en España, siendo Ibiza donde se recogió la primera muestra, a gran profundidad. Una vez vista su eficacia sobre las células tumorales, se realizó un estudio de fase tres para comparar cómo progresaba la enfermedad del mieloma múltiple en los pacientes. Se obtuvo un resultado positivo y la EMA les otorgó el estatus de ‘orphan drug’. Posteriormente, hubo que realizar otro estudio de fase 3 con en presencia de dos compromisarios de la agencia que también ofrecieron un veredicto positivo.

Además, asistieron representantes de diferentes países, la mayoría dando también su recomendación, así como las asociaciones de pacientes. Era una gran oportunidad para la Unión Europea, que importa todos los tratamientos para mieloma múltiple de los que dispone, por un coste de 2.500 millones de euros al año. Pero, finalmente, la EMA otorgó una decisión negativa, algo que, tal y como afirmó Fernández de Sousa-Faro, “no tenía lógica (...) No hay casos en los que los compromisarios den su aprobación y, finalmente, no se apruebe”.

Así que la compañía apeló al Tribunal Superior de Justicia Europeo, y este les dio la razón, acusando a la EMA de “conflicto de intereses con una farmacéutica”. La decisión del tribunal, sin embargo, aunque no por parte de la Comisión Europea, sí fue apelada por dos países: Letonia y Alemania. En estos momentos el proceso de revisión sigue en marcha y desde Pharmamar están convencidos de que resultará favorable.