Un estudio de la USC y el IDIS identifica una posible conexión genética entre el rotavirus infantil y un menor riesgo de cáncer digestivo en la edad adulta

Un estudio liderado por investigadores de la Universidade de Santiago (USC) y del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago (IDIS) abre una nueva línea de investigación al identificar una posible conexión entre la susceptibilidad genética a la infección grave por rotavirus durante la infancia y un menor riesgo de determinados cánceres gastrointestinales en la edad adulta.

Los catedráticos de la USC e investigadores principales del IDIS Antonio Salas, responsable del grupo Genética de Poblaciones y Medicina Genómica (GenPoB), y Federico Martinón, responsable del grupo Genética, Vacunas, Infecciones y Pediatría (GenViP), lideran este estudio, con la participación de la investigadora Lúa Camino-Mera.

El estudio, basado en un enfoque multiómico que integra datos genómicos, transcriptómicos, epigenómicos y evolutivos, analizó una cohorte de niños hospitalizados por infección moderada o grave por rotavirus en el Hospital Clínico Universitario de Santiago. "Este trabajo no demuestra que la infección por rotavirus proteja directamente frente al cáncer, pero sí identifica una conexión biológica y evolutiva muy sugerente que merece ser investigada en profundidad", explica el profesor Antonio Salas. "Los resultados apuntan a que determinados perfiles genéticos que aumentan la susceptibilidad a una infección grave durante la infancia podrían asociarse con un menor riesgo de ciertos tumores gastrointestinales décadas más tarde", apunta.

Una hipótesis basada en la genética y la evolución

Los investigadores realizaron secuenciación de ADN del exoma completo en niños menores de cuatro años hospitalizados por rotavirus y compararon sus resultados con los de controles sanos de la misma área geográfica y con una ancestralidad genética comparable. El análisis identificó siete variantes genéticas asociadas a la susceptibilidad a la infección grave por rotavirus, localizadas en genes como BCAT1, A4GNT, CLDN4, CKAP2, PTCHD4, PRKCH y TANC1, todos ellos previamente relacionados con distintos tipos de cáncer gastrointestinal. "Lo que más nos llamó la atención fue comprobar que los genes asociados a la susceptibilidad al rotavirus aparecían repetidamente vinculados a cáncer gástrico, pancreático y colorrectal en diferentes bases de datos biomédicas", señala Martinón. "Esto nos llevó a explorar la hipótesis de que la interacción entre infecciones tempranas y genética del huésped pueda tener consecuencias a muy largo plazo", añade.

Además, los investigadores observaron que los niños con infección grave por rotavirus presentaban puntuaciones de riesgo poligénico significativamente más bajas para determinados cánceres digestivos, especialmente para el cáncer de páncreas.

Un posible caso de "pleiotropía antagonista inversa": variantes genéticas que pueden resultar perjudiciales en una etapa de la vida pero beneficiosas en otra

Los resultados encajan con un concepto evolutivo conocido como pleiotropía antagonista inversa según el cual determinadas variantes genéticas pueden resultar perjudiciales en una etapa de la vida pero beneficiosas en otra. "La hipótesis que proponemos es precisamente la inversa de la pleiotropía antagonista clásica", explica Salas. "Es posible que algunas variantes que aumentan el riesgo de sufrir una infección grave durante la infancia puedan, al mismo tiempo, reducir la susceptibilidad a determinados cánceres en la edad adulta. En otras palabras, una misma arquitectura genética podría implicar un coste biológico temprano, una mayor vulnerabilidad frente al rotavirus, pero proporcionar una ventaja evolutiva tardía al disminuir el riesgo de desarrollar ciertos tumores gastrointestinales”, detalla.

Para explorar esta posibilidad, los investigadores aplicaron herramientas de genética evolutiva y bioinformática capaces de detectar si determinadas regiones del genoma han estado sometidas a procesos recientes de selección natural positiva. Los análisis revelaron señales compatibles con presión selectiva en algunos de los genes identificados, como BCAT1 y A4GNT, lo que sugiere que estas variantes podrían haber sido favorecidas a lo largo de la evolución humana por los beneficios que aportarían en determinados contextos biológicos. "El hecho de encontrar huellas de selección natural en estos genes refuerza el interés biológico de nuestros hallazgos y apunta a que la relación entre infecciones en la infancia y salud en la edad adulta podría haber desempeñado un papel en la evolución de nuestra especie", señala Salas.

Los genes asociados participan en procesos relacionados con la integridad de la barrera intestinal, las uniones entre células epiteliales, la respuesta inmune, el ciclo celular y la regulación epigenética. "No estamos hablando de un efecto inmediato, sino de una posible huella biológica temprana que podría influir en la salud muchos años después", destaca Martinón-Torres. "La infección o la predisposición genética a ella podrían modular la inmunovigilancia tumoral o la respuesta del epitelio gastrointestinal frente a procesos de transformación celular".

El estudio también identificó alteraciones en la expresión génica y en la metilación del ADN de estos mismos genes en muestras de cáncer gástrico, reforzando la hipótesis de una conexión biológica compartida.

¿Podría la vacunación reproducir estos efectos?

Uno de los aspectos más innovadores es la hipótesis de que la vacunación frente al rotavirus podría llegar a reproducir parte de estos efectos inmunológicos o epigenéticos sin los riesgos asociados a la infección natural. "Un escenario especialmente atractivo es que la vacunación pueda conservar los posibles beneficios biológicos a largo plazo asociados a la infección natural, pero evitando la morbilidad de la enfermedad", apunta Salas. "Es una hipótesis fascinante, pero requiere estudios específicos para poder demostrarse", indica.

Los investigadores consideran que el siguiente paso será analizar cohortes de niños vacunados frente al rotavirus y comparar su respuesta inmunológica, transcriptómica y epigenética con la de niños infectados de forma natural.

Unos resultados que hay que validar en cohortes más amplias

Los autores insisten en que los resultados deben interpretarse con prudencia debido al tamaño limitado de la cohorte y al carácter exploratorio del estudio. Según Salas, “este trabajo no cierra una pregunta; abre una nueva línea de investigación sobre cómo las infecciones y las vacunas de la primera infancia pueden influir en la salud a lo largo de toda la vida". Martinón advierte a su vez que “ahora necesitamos validar estos resultados en cohortes más amplias y comprender los mecanismos biológicos que hay detrás de esta posible relación".

Este estudio ilustra “cómo la interacción entre genética, infecciones, inmunidad y evolución puede tener consecuencias mucho más amplias de las que tradicionalmente se atribuían a las enfermedades infecciosas infantiles, abriendo nuevas perspectivas en medicina de precisión, vacunología e investigación del cáncer", concluyen.