Un estudio del CiMUS abre la puerta a futuras terapias en enfermedades como el cáncer

Un estudio liderado desde el Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CiMUS) de la Universidad de Santiago de Compostela (USC) ha demostrado que las modificaciones químicas en moléculas de ARN (ácido ribonucleico) son esenciales en la reprogramación celular, abriendo así nuevas oportunidades para decodificar los procesos moleculares que son esenciales durante el desarrollo y que se ven alterados con la aparición de enfermedades.

Esta importante contribución ha estado dirigida por los grupos de Diana Guallar (Epitranscriptomics & Ageing) y Miguel Fidalgo (Stem Cells & Human Diseases) del CiMUS, contando con la participación de ocho laboratorios distribuidos entre España, Reino Unido, Estados Unidos de América, Canadá, China y Australia. El estudio acaba de publicarse en Cell Stem Cell, convirtiendo a los investigadores del CiMUS en los primeros desde Galicia que consiguen situar su trabajo en esta prestigiosa revista científica, la más relevante en el campo de células madre y una de las mejores en Ciencias de la Vida en todo el mundo.

Impacto de gran alcance en la reprogramación celular

Este trabajo sienta un precedente en el campo de la investigación del uso de la tecnología iPSC (células madre pluripotentes inducidas) con fines terapéuticos. En 2006 se demostró que es posible reprogramar la identidad de un tipo celular adulto a otro muy similar a las células madre embrionarias (ESCs), y que se denominó iPSC. Estas células tan especiales tienen la capacidad de perpetuarse de manera ilimitada y llegar a convertirse en cualquier célula de un organismo adulto, de ahí que las potenciales aplicaciones terapéuticas de esta tecnología iPSC sean prácticamente ilimitadas incluyendo desde la medicina personalizada hasta la identificación de dianas terapéuticas/fármacos, y evitando además los problemas éticos asociados a la destrucción de embriones para obtener las ESCs. Sin embargo, debido al limitado conocimiento de los mecanismos moleculares que intervienen en la reprogramación celular existen todavía importantes retos que solventar para poder utilizar de un modo eficiente y seguro la tecnología iPSC con fines terapéuticos.

“A este respecto nuestro hallazgo marca un antes y un después en este campo de investigación ya que introduce un nuevo nivel de regulación molecular que resulta fundamental durante la reprogramación celular. Hemos descubierto que para obtener iPSCs es necesario que la proteína ADAR1 introduzca modificaciones químicas en moléculas de ARN encargadas de transmitir el mensaje almacenado en nuestro genoma. Además, hemos visto que esta edición del ARN por ADAR1, conocida como A-to-I, se encuentra evolutivamente conservada en mamíferos y es una guardiana de la reprogramación celular para obtener tanto iPSCs como otros tipos celulares relevantes en Medicina Regenerativa como las neuronas”, afirma el investigador del CiMUS y último firmante del artículo, Miguel Fidalgo.

ADAR1, nuevo guardián de la transición de célula mesenquimal a epitelial

En esta investigación, los autores identifican que la edición del ARN por la proteína ADAR1 es necesaria durante las etapas iniciales de la reprogramación para que una célula mesenquimal pueda convertirse en otra especializada de tipo epitelial. “Nuestro estudio posiciona a ADAR1 como regulador clave de los procesos de MET (es decir en la transición de mesenquimal a epitelial), respuesta inmune innata celular y estrés del retículo endoplasmático (ER) que son críticos durante nuestro desarrollo y que se encuentran desregulados en numerosas enfermedades humanas incluyendo enfermedades autoinmunes y cáncer”, indica la primera autora firmante de este estudio Diana Guallar, junto con Alejandro Fuentes.

Las modificaciones del ARN, línea prioritaria de investigación

Numerosos estudios recientes han puesto de manifiesto que este nuevo nivel de regulación molecular dentro de las células es más importante de lo que inicialmente se pensaba a nivel fisiológico y patológico, lo que ha propiciado que países como Estados Unidos consideren línea prioritaria de inversión la investigación de las funciones de las modificaciones químicas en el ARN. En Europa, recientemente se puso en marcha un movimiento científico del que forman parte los doctores Guallar y Fidalgo, que pretende concienciar sobre la importancia de invertir en este campo de investigación en expansión.

“Mientras nosotros descubrimos que el papel ADAR1 en esta plasticidad celular viene mediado por su función en la regulación de los niveles de la inmunidad celular y del estrés celular existente en el retículo endoplasmático, ambos procesos están conectados con numerosas enfermedades humanas como el cáncer. En este último aspecto, durante los dos últimos años, hemos vivido una explosión de estudios mostrando que ADAR1 y su actividad enzimática se encuentra funcionando de manera errónea en un gran número de tipos de cáncer. Por lo que la relevancia de la edición del ARN por ADAR1 descubierta en nuestro estudio podría abrir nuevas aproximaciones terapéuticas en diversos contextos patológicos”, explica Fidalgo.

Esta investigación ha sido financiada principalmente por la Agencia Estatal de Investigación, la Xunta de Galicia y la Fundación Ramón Areces.