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ENTREVISTA
José C. Tubío. Investigador del CiMUS

“En el futuro, y más o menos a nuestro antojo, vamos a poder curar enfermedades a través de la edición de genes”

Tras 20 años de la finalización del “Proyecto Genoma Humano”, el consorcio internacional HGSVC logra el hito de secuenciar 64 genomas humanos a una resolución sin precedentes. El trabajo, que cuenta con participación de Jose C. Tubío y Martín Santamarina, se publica en ‘Science’. La investigación abre el camino a la siguiente generación de estudios sobre variación genética y constituye un importante paso hacia la medicina genómica al revelar la cara oculta del genoma y ampliar el conocimiento sobre la diversidad genética antes oculta en el ADN de las poblaciones humanas.

Vamos a refrescar la memoria, profesor. ¿Qué significó secuenciar el genoma humano?

Para mí, lo mismo que para la generación de mis padres significó la llegada del hombre a la luna. Y digo esto porque recuerdo cuando se anunció a bombo y platillo la secuenciación, hace ya más de 20 años, en aquella reunión a dos bandas entre Bill Clinton y Tony Blair, acompañados de dos de los grandes artífices, Francis Collins y John Sulston. Lo viví muy intensamente.

En sí mismo no supuso grandes avances en materia de descubrimiento más que de números, nos permitió averiguar qué porcentaje del genoma humano estaba ocupado por genes, qué porcentaje es material repetitivo (o materia oscura que le llamamos nosotros)... Y aunque no permitía en sí mismo curar enfermedades, sí sentaba las bases para poder curarlas en el futuro. Eso sí, había que superar un paso muy importante: abaratar los costes, porque el que se tiene como referencia (en 2001), costó 3.000 millones de dólares (y se tardó más de diez años en secuenciarlo). Sin embargo, hoy en día somos capaces de hacerlo en 48 horas y por menos de 600 euros, gracias a que en 2006 surgieron las tecnologías de siguiente generación de secuenciación y que utilizamos hoy en día.

La cara oculta del genoma... ¿Qué es lo que faltaba por conocerse?

Hay una parte material que es muy inaccesible por la naturaleza que tiene, que es muy repetitiva. Pero las nuevas tecnologías de secuenciación que se han desarrollado en los últimos años han permitido acceder a toda esta selva virgen y catalogar y cartografiar mucho mejor tanta variabilidad existente dentro de las regiones de nuestro genoma.

Entonces, ¿seguimos siendo todos muy parecidos y realmente no somos únicos al 100 %? El hecho de que los seres humanos compartimos porcentajes muy semejantes con otras especies del reino animal sigue impactando mucho, verdad. Eso de que los seres humanos y los plátanos compartamos un 60 % del código genético... no acabo de entenderlo.

Por supuesto que somos muy parecidos, pero nunca vamos a ser 100 % iguales. De hecho, es muy difícil encontrar células de nuestro cuerpo que sean 100 % idénticas porque siempre hay mutaciones que surgen como consecuencia de los procesos naturales de replicación de nuestro material genético, y eso pasa continuamente en el tejido sanguíneo, en la piel... Esto puede ser por acción de agentes exógenos (como la luz de sol) o eventos endógenos (la propia maquinaria celular comete errores, que no son reparados a veces y surgen mutaciones).

Además, no toda la variabilidad está en la secuencia del genoma, en cada una de las letritas, hay una variedad epigenética, que controla y regula la expresión de nuestros genes. Es lo que hace que algunos se enciendan y otros se apaguen. Y es lo que nos hace distintos.

El número de genes de un humano gira en torno a 20.000, pero si tú coges un nematodo (una especie de gusano plano), un organismo muy simple, pues también tiene 20.000 genes. De hecho, tiene algunos más que nosotros. Realmente nuestra complejidad como seres humanos no viene determinada por el número de genes, sino por cómo esos genes se regulan.

¿De qué manera influye la zona del mundo en la que vivamos y el estilo de vida que llevamos?

Esto es muy importante, porque donde nacemos, normalmente determina un poco nuestro background genético. No es lo mismo ser europoide que amerindio, mongoloide o negroide. El hecho de que seamos de una variante humana u otra lleva a diferencias en nuestro funcionamiento. Pero sí que es cierto que el ambiente también actúa sobre nosotros. El ambiente es responsable de que tengamos una piel más o menos blanca. Pero también es importante de cara a enfermedades, como el cáncer. En el mundo occidental, son más frecuentes los cánceres de próstata o de mama; pero en China, el de estómago y el de pulmón.

¿Qué es esto de los genes saltarines, donde nuestra comunidad tiene mucho que aportar?

Galicia empezó a estudiarlos allá por la década de los 70. Nuestro abuelo científico fue Antonio Fondevila, primer catedrático de Genética que hubo en la USC. Mis padres científicos, que son mis directores de tesis, también trabajaron en genes saltarines como consecuencia de esta herencia. Yo, que soy el nieto, los he estudiado, y mis hijos científicos, también lo hacen.

Son secuencias de material genético que tienen la capacidad para saltar de un punto a otro del genoma. Y en esos saltos, mutan el ADN. Entonces, son secuencias que pueden tener mucha importancia en la enfermedad, sobre todo en el cáncer. También tienen mucha importancia a nivel evolutivo, es decir: nosotros como especie somos lo que somos gracias a los elementos transponibles. Y además, representan casi un 50 % de nuestro genoma. Y las secuencias codificadoras son solo un 2 %.

Nuestro sistema inmunológico actual, que viene determinado por la variabilidad en las inmunoglobulinas (anticuerpos) que generamos los humanos y seres vertebrados que permiten unirse a patógenos y destruirlos, viene determinada por la actividad de una proteína RAG, que deriva de un elemento transponible que se integró en nuestro genoma hace millones de años y que el genoma de los vertebrados domesticó.

¿Podremos, profesor, algún día borrar las patologías más graves que afectan al ser humano?

Yo creo que hay que pensar que sí. De hecho, hay ejemplos: a una persona que perdió gran parte de su piel como consecuencia de quemaduras muy importantes, se le consiguió –a través de técnicas de manipulación genética– recuperar.

Esto nos está indicando las posibilidades que ofrece el hecho de la manipulación genética. De hecho, hay padres que no pueden tener hijos sanos, y ese tipo de manipulación genética embrionaria va a permitir que puedan tenerlos.

Otra cosa es que podamos utilizar la técnica de CRISPR/Cas9 in vivo para poder curar enfermedades. Porque la dificultad es liberar esas herramientas de edición genómica en el punto exacto donde necesitan ser liberadas. Hay una serie de preguntas que aún hoy no hemos podido salvar, pero el futuro es mucho más prometedor de lo que era hace diez años. Vamos a poder curar enfermedades en el futuro que hoy es impensable a través de la edición de genes de forma más o menos a nuestro antojo para poder corregir determinadas mutaciones que provocan ciertas enfermedades.

Si en el futuro, cada uno de nosotros sabe su genoma, ¿estaríamos hablando de una medicina predictiva, sin que apenas exista la necesidad de aplicar un tratamiento?

Nos queda todavía mucho por aprender. El conocer nuestro genoma de forma anticipada, por ejemplo, cuando un niño nace, nos va a permitir adelantarnos a determinadas circunstancias. Lo que solemos ver aquí: gente que se presenta con un problema de cáncer familiar. Pues bien, el secuenciar el genoma de un bebé y ver si tiene esa variante nos va a permitir poner en marcha una serie de mecanismos de seguimiento para que en el momento en que puedan aparecer los primeros síntomas, podamos tomar las medidas apropiadas.

Pienso que es muy positivo conocer nuestro genoma, obviamente la gente debe ser libre de querer conocerlo o no, de cara a poder evitar muertes súbitas o determinadas patologías. Esto se va a poder hacer. En algunos países ya se está haciendo. Lo que pasa es que abre un baúl de cuestiones legales y que no son fáciles de atajar en estos casos.

De todos modos, ¿podría generar algún tipo de desigualdad?

Obviamente, sí. Que algunos países sean tan poco avanzados en derechos humanos tengan ya en marcha programas de secuenciación de genoma de toda su población, es un poco chocante.

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27 mar 2021 / 01:00
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