“Esta pandemia marca un antes y un después en investigación”

Que una célula tenga la capacidad de desdiferenciarse y convertirse en una célula pluripotente, ¿qué puertas abrió?

Siempre se había pensado que el desarrollo embrionario era unidireccional, es decir, de dos gametos se obtiene un embrión, que dará lugar al individuo completo mediante la especialización (o lo que conocemos en ciencia como diferenciación) de sus células. Por ello, cuando en 2006 Shinya Yamanaka describió una forma fácil de obtener células similares a las embrionarias (que denominó iPS de células pluripotentes inducidas), a partir de una célula adulta cualquiera, fue una revolución en la biomedicina. Tal fue así, que este descubrimiento le dio el premio Nobel de Medicina en 2012. Y, ¿por qué era tan importante este descubrimiento? Porque las células embrionarias son capaces de dar lugar a cualquier tipo de célula del individuo que podamos imaginar, incluyendo células del corazón, neuronas o de los pulmones. Sin embargo, poner a punto esta tecnología de forma que sea segura en la práctica y podamos recurrir a su uso de forma cotidiana cuando, por ejemplo, tengamos un infarto y necesitemos reemplazar tejido dañado a partir de nuevo generado por nuestras células madre, está todavía lejos de conseguirse.

Esto se debe a que aunque muchos grupos de investigación estamos implicados en comprender cómo funciona este proceso, queda mucho por entender.

¿De qué manera complementa su investigación a lo que ya se sabía de la reprogramación celular?

En nuestro laboratorio, y con colaboración de otros investigadores brillantes del CiMUS y de otros grupos ubicados en 6 países diferentes, hemos encontrado un nuevo nivel de regulación de la reprogramación celular para generar iPS de forma eficiente que implica una modificación química del ARN depositada por la enzima ADAR1.

Vuestra investigación tiene que ver con el ácido ribonucleico. ¿Por qué es tan importante el ARN?

Todos hemos estudiado en el colegio que el ADN contiene la información, se transcribe a ARN que es el mensajero para luego producir proteínas, que son las encargadas de ejercer las funciones celulares. Sin embargo, ya desde hace tiempo se sabe que esto no es así de sencillo. El ADN puede estar modificado químicamente para su regulación y las proteínas también pueden estar marcadas para modular su actividad. Lo que hace menos tiempo que sabemos es que el ARN, que siempre se consideró la molécula más insulsa de las tres (ADN-ARN-proteína), también puede estar etiquetado por más de 100 marcas químicas diferentes. En resumen, hemos encontrado una modificación del ARN que es clave para permitir que las células adultas vuelvan a adquirir la capacidad de convertirse en pluripotentes, y generen iPS con alto potencial en la clínica. Sin esta modificación, las células entran en estrés, y son incapaces de cambiar su identidad. Hemos añadido un punto más a la lista de biomarcadores que examinar si queremos llegar a desarrollar la tecnología iPS de forma segura y con alto rendimiento para que estemos un paso más cerca de que esté disponible en la clínica.

¿La reprogramación implica que no se destruyan embriones?

Sí, la reprogramación celular que describió Yamanaka, y que estudiamos en nuestro laboratorio, permite generar células 99,99 % idénticas a las que se derivan de embriones de preimplantación, y que se denominan células madre embrionarias. Por ello son muy útiles y eliminan las limitaciones éticas propias de utilizar células madre embrionarias. Esto dicho, hay que resaltar que muchos laboratorios seguimos trabajando con células madre embrionarias, ya que como tienen la propiedad de autoperpetuarse indefinidamente, seguimos usando las que se obtuvieron hace ya años, y no tenemos que destruir embriones cada vez que trabajamos con ellas. En todo caso, cuando hace falta derivar células madre embrionarias de nuevo para un proyecto especial de investigación, siempre se hace a partir de embriones sobrantes de las clínicas de fertilidad, y sólo tras el consentimiento de los donantes. Los comités de ética hacen su trabajo y los científico, el nuestro para asegurar que el material se trate con el mayor rigor y respeto.

Entiendo que el sistema inmunitario no rechazará los trasplantes de células que parten de células iPS del propio paciente. ¿Es así?

Esto es correcto, pero están empezando a surgir nuevos estudios que indican que hay salvedades. Me explico: si por ejemplo obtenemos iPS de un paciente a partir de células de su piel, y luego generamos células cardíacas sanas para reemplazar las dañadas, pongamos por un infarto de corazón, no habría problemas de rechazo inmunológico porque estamos utilizando las propias células del paciente. Sin embargo, el año pasado varios estudios encontraron que dado que la reprogramación celular que hace falta para obtener iPS es un proceso complejo, en algunas ocasiones podían aparecer mutaciones en el ADN de las mitocondrias, y de repente las células que estamos generando en el laboratorio ya no son 100% idénticas a las de partida, y pueden producir rechazo inmunológico. Esto solo indica que tenemos que hacer más controles de calidad y seguir vigilantes, y ahora también verificar el ADN mitocondrial antes de lanzarnos a reemplazar el tejido dañado. Cuanto más sepamos, más precisos y seguros serán los tratamientos. Dicho todo esto, la tecnología iPS está siendo testada ya en más de 100 ensayos clínicos, por ejemplo para revertir un tipo específico de ceguera, pero queda mucho por hacer.

¡Pero tiene que ser carísimo!

La medicina personalizada es todavía muy cara, ya que implica empezar de nuevo con cada paciente, y no poder generar stocks. Sin embargo, en principio tiene mayor potencial curativo ya que está hecha a medida. Una forma de enfrentarse a este dilema y balancear el coste y los beneficios ha sido el que se han planteado en Japón. En el centro CiRA se ha establecido que con 75 tipos de iPS se puede tratar al 80 % de la población nipona , y han decidido focalizar sus esfuerzos en generar un stock de calidad que podrá servir para dar una respuesta más personalizada en medicina regenerativa, y sin los inconvenientes de los largos tiempos de espera y el alto coste de hacerla totalmente personalizada.

Aquí se habla de cambiar la identidad de una célula. ¿Quiere esto decir que las células de una enfermedad como el cáncer podrían adoptar otra ‘personalidad’?

La capacidad de una célula de convertirse en otra ocurre tanto en la salud como en la enfermedad. El ejemplo más utilizado siempre es el desarrollo embrionario. Pero además, cuando una célula deja de funcionar como debe y pierde el control, y aparece el cáncer, esta célula ya no es como la original, puede adaptarse a vivir en condiciones más agresivas, y también en esta situación hablamos de un cambio en la identidad celular. Hemos descubierto que las modificaciones del ARN son muy importantes durante este cambio de identidad celular. En particular, lo hemos visto durante la etapa inicial de reprogramación somática para generar iPS, cuando ocurre una transición de célula mesenquimal a célula de tipo epitelial.

¿Y esto por qué es importante? Porque estos cambios de identidad también ocurren en el desarrollo embrionario, en la cicatrización de heridas, o durante la recolonización de tejidos durante la metástasis. Por ello nuestro descubrimiento abre las puertas a explorar la relevancia de las modificaciones de ARN en muchos procesos de gran relevancia clínica, como el cáncer. Ahora nuestros esfuerzos se dirigen a explorar la universalidad de nuestro hallazgo.

“En Galicia existen centros muy buenos de investigación que están mostrando que son muy prometedores. En el CiMUS, donde trabajo, hay grupos excelentes con proyección internacional, que hacen una gran labor investigadora y traslacional. Todos estamos empujando para que nuestro centro, y Galicia, se sitúen en el mapa a nivel internacional. Valoro muy positivamente que tanto la Xunta como GAIN estén haciendo un esfuerzo para apoyar la investigación, con políticas que pretenden apoyar la excelencia. Pero aún estamos lejos, necesitamos más inversión pública y privada”.